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L’accorciamento dei telomeri, alla base di molte patologie negli anziani

Può spiegare anche la loro suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2

La risposta cellulare al danno al DNA telomerico durante l’invecchiamento aumenta l’espressione di ACE2, il recettore cellulare del SARS-CoV-2, riferisce un gruppo di scienziati italiani dell’IFOM di Milano e dell’IGM-CNR di Pavia.

Il SARS-CoV-2 come noto è l’agente responsabile della pandemia di COVID-19, che colpisce maggiormente gli anziani, i quali mostrano sintomi più gravi e sono a maggior rischio di ricovero e morte indipendentemente dalla presenza di malattia pregresse*. Le ragioni della maggiore propensione all’infezione, a sviluppare sintomi gravi e a rischio di morte negli anziani in risposta a un’infezione da SARS-CoV-2 rimangono però poco chiare. Un gruppo di ricercatori italiani guidati da Fabrizio d’Adda di Fagagna dell’IFOM di Milano e dell’IGM del CNR di Pavia, in collaborazione con l’Università di Palermo e con ricercatori dell’Università del Texas, ha scoperto che l’espressione di ACE2, il recettore cellulare per SARS-CoV-2, essenziale per permettere l’ingresso del virus nella cellula, con l’invecchiamento aumenta nei polmoni sia negli umani che in modelli murini. I ricercatori hanno altresì dimostrato in cellule umane in coltura e nei topi che l’accorciamento o la disfunzione dei telomeri – segni comuni dell’invecchiamento – è sufficiente ad aumentare l’espressione di ACE2. Dallo studio condotto dai ricercatori, e pubblicato oggi sulla testata scientifica EMBO Reports, emerge che questo aumento è causato dal riconoscimento da parte della cellula dei telomeri corti o danneggiati, contribuendo a comprendere meglio i meccanismi molecolari sottesi alla maggiore sensibilità degli anziani all’infezione da SARS-CoV-2.

Per rivelare il meccanismo molecolare alla base dell’aumento di espressione di ACE2 durante l’invecchiamento, i ricercatori hanno utilizzato modelli cellulari e animali che ricapitolano alcuni aspetti chiave dell’invecchiamento. L’invecchiamento delle cellule, detto anche senescenza cellulare, è associato all’accorciamento e al danno dei telomeri in una serie di tessuti in diverse specie, compreso l’uomo. I telomeri sono le regioni terminali dei cromosomi e sono essenziali per proteggerli dalla perdita di informazione genetica durante ripetuti cicli di replicazione cellulare. La loro scoperta è valsa il premio Nobel per la Medicina ad Elizabeth Blackburn, Carol W. Greider e Jack W. Szostak nel 2009. “Quando i telomeri diventano troppo corti – spiega d’Adda di Fagagna – vengono percepiti come DNA rotto e la cellula reagisce attivando un ‘allarme’, la sua risposta al danno al DNA. Nel nostro laboratorio studiamo da anni i meccanismi che regolano il processo di invecchiamento cellulare, con particolare attenzione all’accorciamento e alla rottura dei telomeri. Studiamo questo meccanismo nei processi che portano alla formazione di tumori così come di patologie neurodegenerative e altre patologie tipiche dell’invecchiamento. Abbiamo quindi voluto verificare l’esistenza di una correlazione tra la risposta cellulare al danno telomerico e la maggiore suscettibilità degli anziani alla patologia.”

Infatti molte patologie associate all’invecchiamento presentano una componente comune che è proprio il danno al telomero; tra queste troviamo la fibrosi polmonare, la cirrosi epatica, l’aterosclerosi, l’anemia aplastica, il diabete, l’osteoporosi, l’artrite e molte altre.

 “I risultati del nostro studio – spiega d’Adda di Fagagna – mostrano che l’espressione della proteina ACE2 aumenta nelle cellule dei polmoni umani e murini man mano che invecchiano, incluse le cellule epiteliali alveolari di tipo II (ATII), considerate le cellule staminali del polmone. Nei polmoni, ACE2 si trova principalmente sulla superficie delle cellule ATII e queste cellule sono quindi probabilmente il bersaglio principale dell’infezione da SARS-CoV-2 nei polmoni. SARS-CoV-2 si diffonde soprattutto tramite aerosol ed il polmone è il primo organo bersaglio del virus.” In effetti, la polmonite è la complicanza più comune osservata nei pazienti COVID-19, con un’incidenza del 91%.

“Per ottenere questi risultati – illustrano Sara Sepe e Francesca Rossiello, prime autrici del lavoro – abbiamo bloccato la risposta cellulare a ogni danno al DNA inibendo l’attività della proteina ATM, un importante enzima della risposta al danno del DNA, oppure inibendo in maniera altamente selettiva la risposta al danno al DNA telomerico usando oligonucleotidi antisenso telomerici (tASO).” “Entrambi gli approcci – proseguono le ricercatrici – hanno prevenuto l’aumento di espressione del gene ACE2 a seguito di danni ai telomeri nelle cellule in cultura e nei topi.” Il gruppo ha anche utilizzato un modello di cellule in cui la risposta al danno del DNA è attivata specificamente ai telomeri in assenza di accorciamento, raggiungendo le stesse conclusioni. “Questi risultati – riassumono le ricercatrici – indicano che è l’attivazione della risposta al danno del DNA, piuttosto che l’accorciamento telomerico di per sé, responsabile dell’aumento di ACE2. Comprendere il meccanismo della differente suscettibilità, legata all’età, all’infezione da SARS-CoV-2 è importante per potere sviluppare approcci terapeutici mirati, compreso il potenziale uso dei tASO per bloccare la risposta al danno del DNA telomerico, nelle molte malattie dell’anziano.”

“Anche se il nostro focus principale come laboratorio è la ricerca sul cancro – riflette d’Adda di Fagagna – siamo orgogliosi di aver dato un contributo come scienziati, grazie anche al sostegno diretto della Comunità Europea con un grant ERC al mio gruppo, alla comprensione molecolare di una pandemia quale quella generata da SARS-CoV-2, a dimostrazione che la ricerca di base riveste un ruolo trasversale per il progresso della scienza, dando un contributo utile in vari ambiti.”

Restano da approfondire i dettagli di come la segnalazione della risposta al danno del DNA controlli l’aumento dell’espressione di ACE2. “Inoltre valuteremo – spiegano Sepe e Rossiello – se i trattamenti proposti, basati sulla tecnologia dei tASO, tecnologia già ampiamente usata in clinica, possano avere un impatto significativo sulla patologia sviluppata durante la sindrome COVID-19 in modelli preclinici.” In prospettiva lo studio condotto dal gruppo di ricercatori di IFOM e IGM consentirà di individuare nuovi approcci terapeutici, necessari specialmente in un contesto pandemico, mirati alla regolazione della risposta al danno al DNA nell’ambito della sindrome COVID-19, con l’obiettivo di ridurre la gravità della patologia.

Questa ricerca non sarebbe stata possibile senza il contributo, tra gli altri, di un European Research Council (ERC) Advanced Grant (“TeloRNAging”) che ha permesso di studiare i meccanismi molecolari legati all’invecchiamento e Fondazione Umberto Veronesi (FUV) e della collaborazione del prof. Claudio Tripodo, esperto patologo dell’Università degli studi di Palermo, che ha contribuito allo studio dei tessuti umani e murini.

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